海洋生物与制药产品精编_海洋生物制药
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海洋生物制药
第一章 海洋生物制药概述
一、海洋生物制药的概念
新兴的制药工业的分支学科研究海洋生物的药物来源、分布、形态、鉴别、采集加工、化学成分、药理作用、炮制、制剂、临床前研究及临床应用等多学科的综合性科学。
二、海洋生物制药的发展
1951年Bergman等开展了对天然海洋产物的研究
1967年美国召开首次海洋药物国际学术会议，标志着国际范围大合作的开始。
20世纪60年代末到70年代初，第一个高潮到80年代，研究结果却不尽人意。
20世纪90年代，投入巨资发展海洋生物药物及其它海洋生物技术。美国最早开展了海洋生物活性物质的研究，随后各国学者相继开展了海洋生物抗肿瘤、抗病毒、抗艾滋病等活性成份的研究。美国还在1998年成立了海洋生物产品工程中心。
三、海洋生物技术
海水养殖、海洋生物天然产物开发和海洋环境保护生技是海洋生物技术三大热点。
四、海洋生物制药的基因工程技术
根据表达受体和基因来源不同，海洋生物制药的基因工程大致包括三个方面的内容 将海洋药物基因转入陆地微生物、植物或动物中表达
将陆地药物的基因转入到海洋生物中表达
将海洋药物的基因转入到海水养殖生物中表达
第二章 海洋生物活性物质
一、海洋生物活性物质资源概况
自然界中的36个动物门中，海洋生物就有35个门，其中13个是海洋所特有
DHA
二十二碳六烯酸，俗称脑黄金
人体必需脂肪酸之一缺乏时可引发一系列症状，包括生长发育迟缓、皮肤异常鳞屑、不育、智力障碍等增强记忆与思维、提高智力等作用更为显著，还有预防近视和改善视力的作用，如果妇女妊娠期膳食中缺乏DHA，可能会导致胎儿失明，作为DHA来源的海鱼，自身并不合成DHA，是通过海洋食物链积蓄在海洋鱼类中，而在海洋生物链中，藻类是脂肪酸的主要生产者。
二、海洋生物的有效化学成分
有效化学成分，是指从海洋生物中分离纯化出具有生物活性的天然有机化合物，来自于海藻、海绵、腔肠、苔藓动物等海洋动物、植物和微生物，研究最多的海洋生物是海藻、海绵，珊瑚。
1.多糖类： 多糖中，最先对琼脂、交叉角聚糖、海带多糖进行了研究，这三种多糖的硫酸酯具有抗凝血、降血脂和止血等作用，已经在临床上广泛地应用
2.聚醚类
来自海洋的聚醚类化合物多数是毒素，并且有强烈的生物活性，最具代表的是沙群海葵毒素，这是非蛋白中最毒的毒素，有显著的抗肿瘤作用，并促使血管强烈收缩和管状动脉痉挛
3.大环内酯
大环内酯具有特殊的结构和强烈的生理活性，从海鞘中分离出的一种含有噻唑环的大环内酯patellazole-B，对KB细胞有较强的抗肿瘤活性
从苔藓虫分离出的苔藓虫素bryostalinx-1对白血病细胞株有较强的杀灭作用
4.萜类
海藻和海绵中海洋萜类最为丰富，倍半萜、二萜、二倍半萜居多，从海绵中分离出来的倍半萜avarol，有抗HIV的活性，虽然有些细胞毒性，但是对正常的人外周淋巴细胞无抑制作用
5.生物碱
生物碱是生物体内一类含氮有机化合物的总称，它们有类似碱的性质，从海绵中分离出的mycalamide-A在体内对RNA病毒有抑制作用，是一种有希望的抗病毒和抗肿瘤的有机化合物
6.环肽
海洋生物中的环肽大多数有抗肿瘤的活性大都来自海鞘，第一个发现的抗肿瘤环肽是ulithiacyamide，海鞘中发现的didemnin-B对人的乳腺癌、卵巢癌、肾癌等癌细胞有明显的抑制作用
7.甾醇
甾醇是生物膜的重要组成部分，也是某些激素的前体，从海洋生物中分离出不同支链和多羟基甾醇，有些具有明显的抗肿瘤、降血脂、抗菌和抗病毒作用
8.苷类
大多数苷类化合物具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、强心和溶血的作用
南海软珊瑚中分离的二萜化合物lemnabourside有一定的心血管活性
9.不饱和脂肪酸
廿碳四烯酸（AA）、廿碳五烯酸（EPA）、廿二碳六烯酸（DHA）。药用价值非常高，国外已大量用于防治心血管疾病，EPA可以治疗动脉粥样硬化和脑血栓，并有增强免疫和抗癌作用。
三、海洋毒素
海洋毒素是指从海洋生物中分离出的具有强烈生理活性，特别是致命的活性物质
1.河豚毒素
20世纪50年代初从红鳍东方豚的卵巢中分离得到结晶，1964年确定其结构，1971年完成全合成。河豚毒素是一种剧毒的弱碱性剧毒物质，半致死剂量是10μg/kg，但具有抗癌作用，对肝癌的抑制率在37％以上，还有局部的麻醉作用
2.石房蛤毒素
1957年从阿拉斯加白塔哈中分离出来的剧毒麻痹性甲壳类毒素
半致死剂量为810μg/kg，有局部麻醉的作用
3.西家毒素
20世纪60年代首次从中毒的鱼中分离出，是一种剧毒的聚醚类化合物，致死剂量为0.45μg/kg，自然界中分布最广的一种毒素。
4.沙群海葵毒素
20世纪70年代从腔肠动物海葵中分离出来，1981年确定其化学结构，半致死剂量0.15μg/kg很强的心血管收缩剂强烈的抗肿瘤活性，能在1／10致死剂量的情况下，完全治愈小鼠的腹水癌
5.赤潮毒素
涡鞭毛藻、硅藻和蓝藻等海洋生物季节性大量繁殖时，能使海水变红，称为赤潮
赤潮毒素，引起贝类大量死亡，1981年从藻类中分离出brevetoxin-A，至今已有7种类似化合物分离出来brevetoxin-A的全致死剂量是4ng/kg
四、已经开发的海洋药物
1.海人草酸
55年日本从红藻海人草中分离出海人草酸，谷氨酸的衍生物，对脊椎动物中枢神经有兴奋作用。
2.阿糖胞苷－C，57年从海绵中发现，80开始应用，具有抗病毒、抗肿瘤活性。
3.噻孢菌素：52年，Crawford等从意大利撒丁岛附近的海洋泥污中分离得到一种真菌 经培养后可以产生头孢菌素C，用它的分解物7－氨基头孢霉烷酸制取半合成的噻孢菌素
4.巴丹 ：1934年人本人Iline从异足索沙蚕和马陆中分离具有杀虫作用的沙蚕毒素结构改造开发出巴丹，目前作为农药广泛地在应用。
5.前列腺素 ：1969年，Weiheimer等从加勒比海柳珊瑚中发现了前列腺素的前体15R-PGA2，结构进行改造，制备出了有强烈生理活性的前列腺素15S-PGA2，前列腺素是人体中一类重要激素，与机体的生长、发育和繁殖等密切相关珊瑚仍然是目前人们获得大量前列腺素的唯一动物源。
第三章 海洋生物制药的研发方向
1.抗肿瘤药物
抗肿瘤药是一类重要的医药大品种药，其销售份额占世界医药市场的15％
海洋生物提取物中至少10％具有抗肿瘤活性，海洋植物中提取的化合物3.5％有抗癌活性或细胞毒活性 在鲨鱼软骨中发现了一种生长抑制抑制因子，能阻止肿瘤血管的生长，其抗肿瘤活性比小牛软骨提取物强10万倍，临床抑癌效率达到60％ 许多海洋生物毒素具有抗肿瘤活性
2.心脑血管药物
研究的主要活性物质是多糖及其衍生物，包括海藻多糖、甲壳多糖、硫酸软骨素、海参粘多糖、刺参粘多趟、羊栖菜多糖等 软体动物麝香鞘中发现的麝香鞘毒素，具有持续的降血压的作用，是迄今为止人们所知道的活性最强的降血压物质，其效应比硝酸甘油强几千倍海葵毒素具有强心作用，但是却不影响心律，有希望开发成替代洋地黄毒苷（心律不起的副反应）的生物药物
3.抗病毒活性物质
抗病毒海洋生物活性物质主要存在于海棉、珊瑚、海鞘、海藻等生物中
活性成分主要有萜类、核苷类、生物碱和其他含氮多糖的杂环类化合物
在深水海绵中发现的2中萜类化合物，reiswigns A和B，具有高度抗病毒活性，而且在细胞毒性比较小；从贪婪屈海绵中分离得到的抗有丝分裂和抗突变活性的倍半萜，Avarol和Avarone在体外0.1μl/ml就有可以抑制HIV病毒复制，是一种很有前途的抗艾滋病药物
4.抗菌抗炎活性物质
从海洋生物中提取的抗菌、抗炎类化合物有脂肪酸类、糖脂类、丙烯酸类、苯酚类、溴苯酚类、吲哚类、酮类、多糖类、多肽类、N-糖苷类、β－胡萝卜素类等。
在海参中提取的海参皂苷抗真菌有效率达88.5％，这是人类历史上第一个从动物中找到的抗真菌皂苷；海星中提取的海星皂苷有抑制霉菌的作用；刺参中分离的皂苷毒素HolotoxinA，B，应经用于治疗脚癣和白癣菌感染。；从杨叶肖槿中提取到一种含绵酚的膏状物，具有很强的消炎作用
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