“心康信使”一氧化氮的作用机理_心康信使
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“心康信使”一氧化氮的作用机理
一氧化氮(NO)简介
化学式NO，分子量30，氮的化合价为+2。无色气体，难溶于水。NO分子中有一未配对电子,可形成自由基,和其它分子如氧分子、超氧自由基,或过渡金属反应。在体内极不稳定,是一短寿分子,半衰期仅为3～5。NO具有脂溶性,可以快速透过生物膜扩散,在体内迅速被血红蛋白、氧自由基或氢醌等灭活。
以前的认识:
NO是一种大气污染物,是吸烟,汽车尾气及垃圾燃烧等释放出的有害气体,可破坏臭氧层导致酸雨,甚至致癌,它还曾作为化学毒剂应用于战争.现在的认识:
NO是机体内一种作用广泛而性质独特的信号分子,在神经细胞间的信息交流与传递,血压恒定的维持,免疫系统的宿主防御反应中等方面,都起着十分重要的作用,并参与机体多种疾病的发生和发展过程.一氧化氮：机体自身合成的神奇的心血管药物
一氧化氮是一种很强的信号分子，存在于心血管系统、神经系统乃至全身。一氧化氮可以透过细胞膜并传递特定的信息或生物信号以调整细胞的活动，并指导机体完成某种功能。一氧化氮几乎可影响机体的每一个器官，包括肺、肝、肾脏、胃、生殖器，当然还有心脏。
在一氧化氮的诸多作用中，以血管舒张作用最为重要，这有助于调整血流至全身的每一个部位。一氧化氮可舒张和扩张血管以确保心脏的足够血供。一氧化氮也可阻止血栓形成，血栓可诱发卒中和心脏病发作，同时一氧化氮可调节血压。
免疫系统利用一氧化氮来抵御传染性细菌、病毒和寄生虫的侵袭，甚至以此抑制某种癌细胞的增殖。对于中、重度糖尿病患者，一氧化氮能防止多种常见而严重的并发症，特别是那些与血供减少相关的并发症。因为大脑利用一氧化氮来储存和恢复长期记忆，并传递信息，所以一氧化氮对记忆功能非常重要。目前我们正在研究一氧化氮对预防阿尔茨海默病所起的重要作用。
一氧化氮作为一种抗炎物质，可以明显减轻关节炎的关节肿胀和疼痛，这种作用正在研究之中。一氧化氮通过保证胃肠道黏膜血流正常以防止胃溃疡的形成。作为一种神经递质，一氧化氮能增加生殖器的血流，这对维持正常性功能发挥重要作用。一氧化氮是一种强抗氧化剂，他可使机体内常被称作氧自由基的物质失活，而这种自由基可促使美国四种主要致死性疾病，即癌、糖尿病、心脏病和卒中的发生。
机体自身是一氧化氮的最佳来源，一氧化氮主要由内皮生成，内皮是位于血管内膜的细胞层。内皮组织非常薄而且容易损伤，他将血液与血管平滑肌层分隔开。当内皮营养良好时，一氧化氮水平正常且血流通畅，心脏和其他每一个器官的血供也会良好。
当机体剧烈活动时，对于像消化这样的生理过程，都会增加对血液的需求，而一氧化氮也能满足机体的这种需要。但当机体处于休息状态时，一氧化氮产生则较少，这时血流速度也即减慢。
如果机体负荷过重，内皮组织仍可保证一氧化氮的供应，在内皮一氧化氮合成酶的帮助下，内皮细胞就像制造和生成一氧化氮的工厂，源源不断地生成一氧化氮以满足机体对健康的需要。当内皮组织由于年龄、不良生活习惯、疾病、有害环境或遗传因素而受到损伤时，会加重一氧化氮的生成不足，结果使一氧化氮减少。机体对各种严重疾病的易感性增加。
一氧化氮在体内四个重要生理过程中的作用
一、血管紧张度的调节：有利于降低血压
血管紧张度的调节的益处： 如果血管平滑肌不能有效地收缩和舒张血管将会产生什么后果呢?其结果是无法调节血流。如果没有足够的血管紧张度，将导致血管不能有效地收缩和舒张，我们体内的血液将无法循环。
血管紧张度的调节的害处：如果血压升高，表明血管被收缩或被阻塞。如果血液不能正常流动，内皮细胞迟早将被完全破坏。一旦影响一氧化氮的生成，患心脏病和卒中的危险将大大提高。
一氧化氮的作用： 通过促进机体血液循环，一氧化氮能够保护血管平滑肌组织，从而防止有害的血管收缩，同时保护内皮细胞致使血压不会太高。
二、凝血过程：防止过度凝血 凝血过程的益处：当开始出血时，机体的凝血机制立即发挥作用。血小板聚集并黏附在一起，形成止血栓堵塞血管破裂口，最终结痂愈合。
凝血过程的害处：如果血管壁被损伤——可能因为动脉壁有斑块形成——此时血小板开始成簇地在损伤部位聚集。如果局部形成血栓或破裂的异常血凝块进入血流，最终将阻塞或阻止血液流动，诱发心脏病和卒中。
一氧化氮的作用：一氧化氮通过保证心血管系统的规律泵血，以维持血管和动脉壁的清洁。
三、炎症反应：防止动脉粥样硬化症形成炎症反应的益处：在可控水平内，炎症反应常常不是坏事，而是机体对抗感染的一种重要方式。
炎症反应的害处： 当炎症过程变为慢性并累及动脉时，将促进动脉粥样硬化的形成。具有正常杀菌作用的细胞开始对抗机体。当血管内发生炎症反应时，这一过程必须被阻止。
一氧化氮的作用： 如果血管内膜的内皮细胞以任何形式被破坏，血液中的其他细胞、单核细胞和白细胞可透过血管壁，聚集和渗透至平滑肌层。这些细胞释放一种叫做炎症介质的化学物质，引发平滑肌的炎症反应，导致动脉粥样硬化过程中斑块的形成、发展，并最终阻碍血液流动。一氧化氮能起到关键的预防作用。斑块能损伤内皮细胞生成一氧化氮的能力，增加更多斑块形成的可能性。这是一个使人生命处于危险境地的恶性循环。
四、氧化作用：防止氧化应激
氧化的益处：没有此过程，机体的细胞将不能利用葡萄糖为我们提供能量。
氧化的害处： 机体氧化的有害产物被称为自由基，自由基通过中和一氧化氮而损害机体。不仅易导致心血管疾病的发生，而且易导致机体的老化，从皮肤起皱到骨质疏松。
一氧化氮的作用： 一氧化氮能使有引发心血管疾病发生的氧化应激降到最低。当大量存在的自由基未被清除之前，它们会抑制机体生成一氧化氮。当机体处于氧化应激时，机体比正常产生较少的一氧化氮。
一氧化氮的合成生物体内的血管内皮细胞、神经细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肝细胞等多种细胞均可产生NO，但血管内皮细胞是生理条件下产生NO最主要的细胞。左旋精氨酸是生成NO的前体物质，L-Arg分子内胍基中的氮原子被氧化，生成NO与瓜氨酸，催化这一反应的酶是一氧化氮合成酶，一些L-Arg的类似物可以作为NOS的竞争性抑制剂从而减少NO的生成。生物体内的NOS为一组同工酶，根NO作为胃肠道非肾上腺素能非胆碱能神经的递质，引起犬十二指肠纵行肌舒张。刺激支配犬回盲括约肌的NANC神经释放NO，产生舒张效应。在人胃肠道平滑肌离体实验中，外源性NO对空肠平滑肌的舒张作用类似于电刺激NANC神经的反应，综上所述，NO作为NANC神经的一种递质在人和哺乳动物的消化道内广泛分布，对胃肠道正常的运动起重要的调节作用。同时，NO通过对壁细胞、主细胞、黏液细胞及胃肠上皮细胞的影响，调节胃酸、胃蛋白酶原、黏液、HCO-3等胃肠的分泌功能。
一氧化氮与人体生物功能
近来发现一氧化氮(nitric oxide，NO)广泛分布于生物体内各组织中，特别是神经组织中。它是一种新型生物信使分子，1992年被美国Science杂志评选为明星分子。NO是一种极不稳定的生物自由基，分子小，结构简单，常温下为气体，微溶于水，具有脂溶性，可快速透过生物膜扩散，生物半衰期只有3-5s，其生成依赖于一氧化化氮合成酶(nitric oxide synthase , NOS)并在心、脑血管调节、神经、免疫调节等方面有着十分重要的生物学作用。因此，受到人们的普遍重视。
医学知识告诉我们，有两种重要的物质作用于血管平滑肌，它们分别是去甲肾上腺素和乙酰胆碱。去甲肾上腺素通过作用于血管平滑肌细胞受体而使其收缩。对于乙酰胆碱是如何作用于血管平滑肌使之舒张，其途径尚不清楚，医学界一起在致力于研究。
1980年，美国科学家Furchaout 在一项研究中发现了一种小分子物质，具有使血管平滑肌松弛的作用，后来被命名为血管内皮细胞舒张因子(endothelium-derived relaxing factor, EDRF)是一种不稳定的生物自由基。EDRF被确认为是NO。众所周知，硝酸甘油是治疗心胶痛的药物，多年来人们一直希望从分子水平上弄清楚其治疗机理。近年的研究发现，硝酸甘油和其它有机硝酸盐本身并无活性，它们在体内首先被转化为NO，是NO刺激血管平滑肌内cGMP形成而使血管扩张，这种作用恰好同EDRF具有相似性。1987年，Moncada等在观察EDRF对血管平滑肌舒张作用的同时，用化学方法测定了内皮细胞释放的物质为NO，并据其含量，解释了其对血管平滑肌舒张的程度。1988年，Polmer等人证明，L-精氨酸(L-argi-nine , L-Arg)是血管内皮细胞合成NO的前体，从而确立了哺乳动物体内可以合成NO的概念。
一氧化氮在心血管系统中的作用
NO在维持血管张力的恒定和调节血压的稳定性中起着重要作用。在生理状态下，当血管受到血流冲击、灌注压突然升高时，NO作为平衡使者维持其器官血流量相对稳定，使血管具有自身调节作用。能够降低全身平均动脉血压，控制全身各种血管床的静息张力，增加局部血流，是血压的主要调节因子。
NO在心血管系统中发挥作用的可能机制是通过提高细胞中鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase , GC)的活性，促进磷酸鸟苷环化产生环一磷酸鸟苷(guanosine 3′, 5′–cyclic monophosphate cGMP)，使细胞内cGMP水平增高，继而激活依赖cGMP的蛋白激酶对心肌肌钙蛋白Ⅰ的磷酸化作用加强，肌钙蛋白c对Ca2+的亲合性下降，肌细胞膜上K+通道活性也下降，从而导致血管舒张。
一氧化氮和糖尿病
大多数糖尿病并发症——从高血压到眼部病变再到勃起功能障碍——从本质上讲都是血管病变，并与损害内皮细胞功能的氧化应激相关。如果对进展期糖尿病的患者进行实验性研究，你会发现其内皮细胞不能生成足量的一氧化氮。当这种情况发生时，病人就会出现糖尿病并发症。
我们知道一氧化氮能够降低血压水平;我们知道一氧化氮在正常的勃起功能中发挥一定作用;我们也知道一氧化氮能降低糖尿病视网膜病变的危险。一氧化氮能对你的生活质量具有巨大和积极影响。
一氧化氮和动脉粥样硬化
动脉粥样硬化可引起早衰和致残，使中年人的记忆减退并促使老年人形成老年性痴呆。
动脉粥样硬化的斑块不仅包含低密度脂蛋白或称“坏”胆固醇的脂类物质，而且还包含细胞产生的废物、钙和被称之为纤维蛋白的凝血物质。当这些物质在冠状动脉上的沉积明显增多时，将阻止心脏从血液中获取足够的氧，引发心绞痛发作或胸痛，特别是在锻炼或其他类型的体力劳动而导致心脏负荷增加时更易发生。
一旦斑块变大变脆，他们会裂开、破裂，并从动脉壁上脱落。当伴有其他损伤时，可引起机体的反应而使血液凝结成血栓。当动脉内有血栓形成时，后果非常严重。血栓可堵塞血管通道，阻碍血液流入心脏和大脑，从而引起心脏病发作和卒中。
动脉粥样硬化和高血压一样与内皮的损伤密切相关。内皮的损伤能减少一氧化氮的生成。为了保持心血管的健康，机体需要产生有益于健康的足量的一氧化氮。事实上，当机体正在生成足量甚至过量的一氧化氮时，不可能形成斑块和动脉粥样硬化，甚至可逆转这些情况。
一氧化氮研发背景
一、市场需求：心脑血管疾病 人类的第一杀手
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理!全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”!心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高,并发症多” —“四高一多”的特点，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人!我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我们国每年总死亡病因的51%。而幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力，40%重残!我国脑中风病人出院后第一年的复发率是30%，第五年的复发率高达59%。而二级预防做得较好的美国仅为10%。由于我国医疗保险覆盖人群小，脑中风病人的复发率与国际平均水平相比要高出1倍。
二、理论基础：诺贝尔医学奖成果
1864年,诺贝尔以三硝酸丙三醇脂(硝酸甘油)及硅藻士为主要原料,制造出了安全炸药。安全炸药的工业化生产给诺贝尔带来了荣誉和金钱,使他得以创立科学界的最高奖项----诺贝尔奖。诺贝尔晚年患有严重的心脏病,医生曾建议他服用硝酸甘油以缓解心绞痛的发作,但诺贝尔拒绝了,因为早在研制安全炸药的实验过程中,诺贝尔就发现吸入硝酸甘油蒸气会引起剧烈的血管性头痛。1896年,诺贝尔因心脏病发作而逝世。硝酸甘油可以有效地缓解心绞痛,但它的作用机理困扰了医学家、药理学家百余年, 直到80年代才因为弗奇戈特,伊格纳罗及穆拉德这三位美国药理学家的出色工作而得以解决:硝酸甘油及其他有机硝酸脂通过释放一氧化氮气体而舒张血管平滑肌,从而扩张血管。由于这一发现,弗奇戈特、伊格纳罗及穆拉德获得了1998年诺贝尔生理/医学奖。
1980年代以来，关于一氧化氮，已出现超越万份以上的研究论文。
1992年，一氧化氮被科学杂志推举为“本年度明星分子”。
1998年，一氧化氮的研究更获得了1998年诺贝尔生理医学奖的殊荣
一氧化氮(NO)的研究经1998年诺贝尔医学奖得主 Dr.Louis Ignarro路易斯•伊格纳罗博士等3位科学家发表后，一氧化氮对人体的作用被发现已来，相关研究已经得到空前的发展，到2001年，每年关于一氧化氮研究的论文超过7500篇。
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