四川省药品生产企业质量信用等级评定内容(试行)(征求意见稿)_四川生产企业安全考评
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四川省药品生产企业质量信用等级评定内容（试行）
（征求意见稿）
一、机构设置、部门职责、人员资质及履职责情况
（一）建立了与药品生产相适应的生产和质量管理机构。部门职责以及每个岗位的职责、隶属关系明确，不遗漏，交叉的职责有明确规定。
（二）与药品生产和质量管理有关的部门能认真履职，生产管理部门能全面实施对生产管理文件系统、生产现场和生产操作全过程的规范管理；质量管理部门能参与所有与质量有关的活动，并独立履行质量保证和质量控制的职责。
（三）质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰，能实施和维护质量管理体系，确保生产质量符合要求，实现质量目标。按时参加药监部门组织的培训。
（四）企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人为企业的全职人员并相对稳定。生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质、培训和实践经验符合GMP规定。生产管理负责人、质量管理负责人不互相兼任，发生变更后在规定时间内向相关部门备案。
（五）配备了资质（含学历、培训和实践经验）符合法律法规和GMP规定、数量能适应本企业药品生产的岗位管理人员、技术人员。
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（六）企业制定了健全的培训制度，指定了专门部门或专人负责培训管理工作，有经生产管理负责人或质量管理负责人审核批准的培训方案或计划，保证与生产质量有关的所有人员接受了必要的培训，培训记录及时保存，培训档案内容全面。
二、质量控制与质量保证
（一）企业建立了独立于生产部门的质量控制部门，其职、责、权明确并符合GMP规定，对所有物料和产品进行了检验、留样、记录并出具检验报告。
（二）检验实验室的面积、布局及环境符合GMP对质量控制的基本要求，配备了抽样和检验所需要的仪器设备，并经计量检定合格。检验仪器、设备和设施的管理符合GMP规定。
（三）实验室配备了与生产规模相适应、符合GMP规定的质量控制负责人和检验人员，能有效、可靠地完成所有物料和产品质量检验工作。
（四）样品取样、管理、分发符合规定。取样人员具有相关专业知识并经过培训。
（五）检验实验室建立了用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察的操作规程。
（六）检验实验室采取了适宜的方法和程序对检验全过程（包括取样、样品处置、运输、存储和检验）进行了控制，采用的检验标准为现行的法定药品标准或依据法定药品标准制定的内控标准。必须自行制定检验方法时，所采用的检验方法能满足质量检验的预期用途并经过验证。
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（七）建立了物料和产品批准放行的操作规程，明确了批准放行的标准、职责并有相应的记录。质量管理部门对每批物料和成品都进行了质量评价并有明确的结论。物料由指定人员签名批准放行，物料的发放必须有经审核的凭据并有记录；质量受权人对成品批准放行，必须对经相关部门负责人审核的批生产记录和批检验记录作出审核合格结论后签名批准，未经质量受权人批准处理的不合格品不得放行或销售。
（八）检验操作规程的内容与经确认或验证的检验方法一致。检验实验室有管理记录和技术记录，管理记录包括了实验室异常结果的调查、CAPA记录等；所有与检验有关的信息应完整、真实、及时记录，检验记录有可追溯性并经复核，确保结果与记录一致。
（九）企业能确保所生产的药品按照注册批准的方法进行全项检验、所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制）均按照经质量管理部门批准的方法进行。所有检验均有记录并有可追溯性。
（十）检验报告信息完整，能反映样品和检验的所有情况。
（十一）检验实验室建立了稳定性考察、留样、持续稳定性考察的文件及记录，文件及实际工作符合GMP规定。
（十二）委托检验均取得了省食品药品监督管理局的备案件，并按规定对有关委托检验品种进行了逐批检验。检验结果要定期分析。委托检验情况能按时向省、市食品药品监管部门反馈。
（十三）建立了符合药品质量管理要求的质量方针、质量目标和质量体系文件，体系文件如需变更执行了变更管理程序。建立了覆盖质量管理的所有因素（如组织机构、职责、程序、活动、能力和资源等要素）、相
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互关联部门之间各种活动的质量管理体系、质量保证系统和质量风险控制体系。
（十四）企业质量管理体系实现了对药品生产全过程的控制，包括物料采购、产品生产、质量控制、质量评价、产品储存和发运、销售的整个过程，从而保证药品质量符合预定目的。
（十五）质量目标分解到了各个部门、岗位，质量管理是所有可能影响产品质量的部门和相关员工的共同责任。
（十六）企业为建立健全质量体系的制定、执行和管理提供了充足的合适资源(人员、资金、物质、设施和设备)，并能持续地提高其效力。
（十七）企业指定了管理人员负责质量体系的管理，并按预定时间定期审查体系并记录，以确保体系的持续适宜性、充分性和有效性。赋予了质量体系指定管理人员发现问题、执行解决方案的权利。
（十八）建立了产品及工艺的质量监控系统、纠正和预防措施系统、偏差及变更管理系统、产品质量回顾等四个要素组成的质量体系，并符合GMP的规定。上述要素都能适当地应用到产品生命周期的每个阶段。
（十九）质量管理部门按规定定期监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数，发现偏差能进行认真调查分析，并采取有效的纠正预防措施。
（二十）制定了纠正和预防措施的操作程序，对员工进行了有效培训，企业所有的员工都能正确理解纠正和预防措施执行程序的要求，在发生问题时，能按要求采取适当的措施，并报告主管或直接领导。
（二十一）建立了变更控制系统。质量管理部门负责变更的管理，并指定专人负责变更控制工作，对所有影响产品质量的变更都进行了评估和—6 —
管理。须经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后实施。
（二十二）建立了符合GMP规定的偏差处理操作规程。各部门全体人员能正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。任何人发现任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等不符合产品质量要求的缺陷，都能立即报告主管人员及质量管理部门，并采取慎重而可靠的处理手段，对此差异展开调查、作出结论、提出改进措施并跟踪，全过程均有详细记录。重大偏差由质量管理部门会同其他部门进行了彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告有质量管理部门的指定人员审核并签字。采取了预防措施有效防止类似偏差的再次发生。
（二十三）能对风险进行识别，利用适当的风险管理工具对风险进行分析并评价，确定风险事件、风险类别或类型，辩识风险的来源和风险特点，以及预测风险带来的伤害影响模式，并针对风险起因制定预防措施，从而减低风险至可接受的程度。
（二十四）企业对药品GMP认证以后的专项检查、跟踪检查、日常监督检查发现的缺陷及时进行了有效整改。
（二十五）本年度无因药品质量问题导致的索赔和退货；连续三年内无质量事故、无质量因素产品被责令召回、质量公告无不合格产品、无违法违规生产被行政处罚。
三、工艺规程执行情况
（一）每种药品的每个生产批量均制定有工艺规程和操作规程，每种药品的每种规格和每种包装类型均应有包装操作规程。所有生产工艺均在—7—
工艺验证的基础上制定并与注册批准的工艺相一致。
（二）批生产记录和批包装记录的设计符合GMP的规定，工艺规程、操作规程和批生产记录三者的规定应一致。
（三）所有药品的生产和包装严格按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，能确保药品符合规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求
（四）严格管理空白批生产记录，每批产品的生产都须依据受控的空白主批生产记录进行操作和记录，有效地防止了随意更改记录甚至伪造记录的行为发生。
（五）对工艺规程和操作规程制定有偏差处理操作规程，生产过程一旦出现偏差，能严格按照偏差处理操作规程执行。
（六）对工艺规程和主批生产记录定期进行回顾，确保其始终与最新的验证结果和注册资料及实际操作一致。工艺、设备、方法等变更后及时更新了相关文件。
四、物料供应、储存、放行及成品放行管理
（一）物料供应商审计和批准的操作规程内容完善，明确了供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准以及物料供应商批准的程序。如质量评估需采用现场质量审计方式的，操作规程中还明确了审计内容、现场质量审计周期周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，明确了生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。
（二）质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商的确定及变更进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体—8 —
系进行现场质量审计，物料供应商须经质量管理部门批准后方可采购。质量管理部门对质量评估不符合要求的供应商能行使否决权。
（三）对主要物料供应商的组织机构、人员条件、生产环境与条件、生产设备设施、物料管理、质量管理、生产管理、生产工艺、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行了认真审计，并全面评估其质量保证体系是否建立并有效运行。
（四）质量标准不能全面反应其稳定性和安全性的原料药、某些植化原料、合成原料、多种成分混合加工产品，除根据企业自己的研究成果及使用经验增加或提高某些质量控制指标对供应商进行约束外，还对其工艺路线、溶剂、工艺参数提出了硬性约束条件，以确保产品质量。
（五）对物料供应商实行了动态管理。对合格供应商实行了定期、不定期的再审计评估制度以确定是否继续作为物料供应对象。质量部门应及时掌握主要物料供应商资质（如许可证年审、GMP证书有效期）及质量体系变化的信息，主要物料供应商的质量体系变更后应能及时对其进行质量审计。
（六）对每家物料供应商建立了能反映历史情况及质量现状的质量档案并具有可追溯性，档案内容应包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。
（七）建立了药品生产所用物料的购入、贮存、发放、使用等管理制度并遵照执行。购进的物料能严格执行验收、取样、检验等程序，并按规定入库。库存物料账物卡相符，原辅料、中药材、中药饮片的投料量、结
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存量与购入量相符
（八）化学药品生产所用物料均从符合规定的单位购进。中药生产企业从经过GMP认证的合法中药饮片生产企业购进中药饮片，或采用基地药材或固定药材产地的方式购进中药材炮制加工中药饮片。生产中药注射剂所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致。进口原料药中、药材中、药饮片具有《进口药品注册证》或《进口药品批件》和口岸药品检验所的药品检验合格报告书。
（九）建立了退货产品、入库后出现异常情况、偏差调查涉及重新取样等情况的取样规程。
（十）验收和取样检验的有关操作符合企业制定的验收标准操作规程，并做好相关记录和台帐，所有物料均有可追溯性。药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合相应的质量标准。印刷包装材料的管理符合GMP规定。
（十一）建立了物料的编码系统，编码系统的使用能有效防止混淆、差错，并使物料管理系统能有效追溯。
（十二）对“麻、精、毒、放”类药品需特殊管理的物料制定相关的管理文件，设专库或专柜，双人双锁管理，有明显的规定标志并与公安机关报警联网，其购入和使用符合有关规定。
（十三）库房有与生产规模相适应的面积和贮存条件，满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求；取样区的空气洁净度级别与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防 — —10
止污染或交叉污染。
（十四）物料按其性质和规定的储存条件分类储存，并在规定的期限内养护与使用。对已发生变化的物料能及时处理避免污染其它物料。对中药材和中药饮片分别设置了原药材库、饮片库或净药材库。按需要设置了符合规定的毒性药材、贵细药材和鲜活药材库。
五、设备设施要求
（一）设备生产能力与生产规模及批生产量相适应，主要设备的能力应与水、电、气、冷等公用工程系统相配套。
（二）药品生产在符合GMP规定的洁净厂房内进行。日常生产时空调净化系统按规定运行。在验证的基础上规定了洁净厂房的自净时间并按规定对自净时间进行监测。
（三）空调净化系统按规定进行了清洁、维修、保养。对初、中效过滤器阻力值能按规定每班进行监测，并按规定清洗或更换初中、效过滤器。对每个高效过滤器按规定定期检漏和监测风速，发现不符合规定能及时更换高效过滤器，确保洁净室自净功能符合规定。
（四）洁净区各区域压差梯度符合规定。指定了专人定期检查压差并详细记录，发现偏差能按规定程序及时处理。
（五）关键生产设备改变后能在规定时间内报药监部门备案
（六）对每台设备都制定了详细的清洁操作规程，清洁方法均经验证，每个操作人员都能以相同的方式对设备实施清洁，并获得相同的清洁效果。已清洁的生产设备在清洁、干燥的条件下存放。
（七）主要生产设备和检测设备都制定了切实可行的操作规程，确保
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设备在确认的参数范围内使用。制定了关键设备的预防性维护计划并按规定进行维护、维修和保养。设备的维护、维修、保养和试车有相应的记录，记录内容详实，具可追溯性。
（八）设备调试或生产过程中出现问题紧急抢修造成本单元生产时间超过规定时限，进行了风险评估；设备在改造或重大维修后进行了再确认，符合要求后用于生产。
（九）生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器均制定了校准计划并定期进行校准和检查，校准的量程范围能涵盖实际生产和检验的使用范围，有明显的合格标志。相关记录详实完善。
（十）纯化水和注射用水的制备、储存和分配能防止微生物的滋生和污染。储罐和管道按规定定期进行清洗、消毒并有完整记录，并按规定对水质进行检测，保证制药用水符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。
（十一）制定有制药用水微生物污染警戒限和纠偏限，并认真监测，达到警戒限和纠偏限度时能按照操作规程处理。
（十二）洁净室（区）各种消毒方法的效果（如消毒剂种类的选择，消毒剂的使用方法，接触时间，温度和PH值，消毒剂残留等）都经过了验证证实。
六、ADR组织机构和不良反应体系的建立情况
（一）建立了药品不良反应监测专门机构，配备了具有医学、药学或相关专业、具备对药品不良反应事件进行关联性评价能力的专（兼）职人员。
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2（二）建立了药品不良反应报告和监测管理制度。
（三）建立了本企业产品不良反应的监测网络，不良反应监测人员能积极、主动、全面收集本企业产品的药品不良反应信息，及时反馈至企业不良反应监测部门。
（四）企业不良反应监测部门对不良反应做到了及时跟踪、详细记录、评价、调查和处理，采取有效措施控制可能存在的风险，并按要求在规定时间内向药品监督管理部门报告。
（五）企业各级管理人员和生产、经营、检验人员以及与生产经营活动、药品质量安全有关的其他人员均接受了药品不良反应的教育和培训。
（六）收集国内外同类产品有关不良反应资料，建立企业产品不良反应数据库。
（七）质量受权人能督促本企业相关部门认真履行药品不良反应的监测和报告职责。
（八）企业建立了产品召回系统，每批产品均有详细的发运记录，必要时能迅速、有效地从市场召回任何一批存在安全隐患的产品。
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